心肌氯纶化是诸多心脏病病不健康愈后的核心原则，现欠缺直接性采取成氯纶组织的素材特效开展。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往反映了心肌人造纤维化的升级版疾患缘由，还察觉打了个款已新批治疗药物的新的用途，为这些薄弱环节面临了进阶性防止解决。

调查报告单

01、主导靶点

SNO-PKM2在心肌氯纶化中特男人变高

研究通过S-亚硝基化修饰语淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌细胞核中未监测到，成了中心深入分析物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是遮盖源于。一种知道第三次确立SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特男人遮盖蛋清，为考核机制的研究重设管理处靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣合成纤维化工作中提高

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是关键因素功用位点

依据液质色谱-关联质谱分析一下，精准性的鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制的关键位点。的功能认证显现，缄默内源性PKM2后，依据表明Cys49/326S双基因变异体（MUT）可完完全全阻挡AngII诱惑的SNO-PKM2增加，并阻止CFs系统激活标准物α-SMA表明，且不的影响基线心态下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03用途相互作用

SNO-PKM2可抑制PKM2亲水性驱程CFs成功激活

框架深入分析表明Cys49和Cys326隶属于PKM2崔化框架域，装饰后简单影响PKM2酶渗透性，毁掉其高渗透性四聚体框架（双突变的体可恢复过来）。性能上，SNO-PKM2利用可抑制PKM2，影起糖酵解不利、磷酸戊糖有效途径重置的排泄重程序设计，一同以至于线粒体耗氧率影响、ROS变高、膜电势差丢了，终极持续推进CFs增值能力及向肌成食物纤维肿瘤细胞多样性。心衰女性心肌安排中PK酶渗透性有效超过供体，核验了一种性能影响。

图3 SNO-PKM2可以淡化肾脏成棉纤维板组织神经元向肌成棉纤维板组织神经元变化

04、分子结构规则

GSN忽略路径能够线粒体过多分列

按照免役共凝固融合质谱介绍，筛分出与PKM2互不做用的凝溶胶蛋清（GSN）为价值体系中上游原子核。进行实验证明，AngII有趣后，PKM2与GSN融合衰弱，GSN与能源涉及蛋清1（DRP1）融合提高网站。制度上，SNO-PKM2按照拉低PKM2四聚化，缓解压力GSN，提高网站DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，影起线粒体过早分列，进而修改密码CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可传导该时，终结化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清信任性手段介导DRP1的线粒体转位

5、体內核验

PKM2敲除变重植物纤维化，基因变异体可营救

创建CFs非特异聊天PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC技在手术结束后发现了：cKO小鼠小心肝紧缩/舒张作用受到破坏（EF、FS缩减，E/E’扩大），心肌肥大、胶原积聚有明显扩大，确认CFs中PKM2丢失增重弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双基因变异体后，上面病理报告表型均有明显瓦解，而转染纯天然型PKM2不存在效用，直接心肌团体中SNO-PKM2关卡、线粒体瓦解程度上治愈一切正常。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠会出现心肥大和心纤维材料化

06、治療潜能

mitapivat标准容量依赖关系性舒缓玻璃纤维化

身体外研究屏幕上显示，mitapivat含量副用处性增加PKM2活性酶类，变低人造黏胶纤维化标志牌物展现；内部研究中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，日均俩次）后，心理功能模块、心肌肥大及人造黏胶纤维化均特别改变（P<0.0001），高含量可以使EF、FS相近正常的关卡。凡此种种，mitapivat具有改善（TAC后即时给药）和进行治疗（TAC后2周给药）用处，且无特别肝肺肾副用处。

图6 mitapivat预补救调低了TAC诱导性的心肌纤维素化和脑力衰退

论文个人心得体会

本研究分析分析第一回阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌棉氯纶棉化”的详细完整系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，实现仰制其活力性与四聚化、不干扰GSN充分反应，驱动程序DRP1介导的线粒体导致过度裂开，终究启用开通CFs。PKM2启用开通剂（十分是mitapivat）可恰恰能阻隔此病理径路，管用缓和棉氯纶棉化。mitapivat已新批临床试验方案分析实验运用，应急性明确化，一般迅速进行至心肌棉氯纶棉化临床试验方案分析实验研究分析分析，为某一由于缺乏靶向疗法根治的病给出新手段。

拜谱工作小结

该论述头次蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1信号环路驱动安装线粒体过快分裂主义，进而解锁心肌成植物氯纶材料细胞系触发心肌植物氯纶材料化；FDA获准药mitapivat可借助解锁PKM2恰恰能阻隔该信号环路，为心肌植物氯纶材料化打造新改善措施。

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分类文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.